В первой половине своей актёрской биографии Прудкин играл, с одной стороны, фатов, авантюристов, блестящих любовников, с другой — отрицательных героев; начиная с 1960-х гг. Крупнейшая работа — роль Федора Павловича Карамазова в спектакле и фильме "Братья Карамазовы" по Ф. М. Достоевскому.

Государственная премия СССР (1946, 1947, 1949), Государственная премия РСФСР (1974). Награжден орденом Ленина, 2 другими орденами, а также медалями.
Народный артист СССР (1961).

Марк Исаакович Прудкин - актер, всю жизнь проработавший во МХАТе, еще со Станиславским и Немировичем-Данченко, однажды сказал, что когда сцену пересекает призрак Станиславского, значит, спектакль удастся. Сам артист видел призрак своего учителя десятки раз.
С ним однажды случилась история, которая чуть не стоила ему жизни. Шла репетиция спектакля "Живой труп". Репетировал Анатолий Васильевич Эфрос. И вдруг в одной из сцен, откуда-то сверху до Прудкина донесся до боли знакомый окрик: "Не верю!" Этот голос не принадлежал Эфросу, у него были совершенно иные интонации и другие методы работы с актерами. Прудкин остановился и начал испуганно озираться по сторонам. "Что случилось?" - спокойно спросил Эфрос. "Кажется, я что-то не так делаю, - растерянно произнес Марк Исаакович. - Можно пройти еще раз?". И вновь резкий окрик: "Не верю". Эфрос объявляет перерыв. Прудкин всерьез думает, что он заболел, иначе откуда эти слуховые галлюцинации. Понимая, что что-то не то, Прудкин решает сыграть этот кусок иначе.

После перерыва эту сцену прогоняют еще раз. Прудкин выходит на сцену, с минуты на минуту ждет окрика, его не происходит. Вместо этого аплодисменты из зала, и от режиссерского столика бежит к сцене Эфрос: "Браво, Марк Исаакович".
Позже выяснится, что Прудкин действительно играл не так, как хотелось бы Эфросу, но режиссер не посмел давать указания старейшему актеру МХАТа, боясь обидеть его. Он был уверен, что Прудкин сам поймет и сыграет так, как нужно.
Эфрос был единственным человеком, которому Прудкин признался о резком окрике "Не верю". "Значит, нам сам Константин Сергеевич помог", - без всякой иронии сказал режиссер.